在肿瘤免疫治疗领域，自然杀伤（NK）细胞具有天然细胞毒性特点，其临床应用受限于两大瓶颈：一是对肿瘤细胞的特异性识别能力不足，二是难以有效浸润至实体瘤内部。
近日，南京鼓楼医院集团宿迁医院刘宝瑞教授团队的创新性研究成果在国际顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）上发表。团队系统性地提出并验证了一套“模块化、非基因工程”的解决方案，并成功构建了anti-MSLN uCAR-like NK细胞平台。这一突破直击NK细胞治疗实体瘤的核心技术瓶颈，为其后续的临床转化与应用奠定了关键基础。
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第一阶段：精准靶向——构建智能“导航系统”，解决特异性识别难题
为实现NK细胞对肿瘤的精准打击，团队首先赋予其“特异性识别能力”，利用 SpyTag/SpyCatcher 蛋白偶联系统将 MSLN-SpyCatcher（用于肿瘤定位和聚集）与 CD16A-SpyTag（用于免疫激活）结合构建双特异性细胞衔接剂 MSLN×CD16A，该衔接剂一端靶向肿瘤细胞表面高表达的MSLN （Mesothelin）抗原，另一端强力结合NK细胞表面的CD16A激活受体，犹如为NK细胞安装了智能“导航系统”。其次，团队将经IL-12、IL-15和IL-18细胞因子诱导扩增、具有更强增殖与记忆样特性的NK细胞，与该靶向衔接剂进行预复合，从而创造出anti-MSLN CAR-like NK。体外实验证实，该细胞能稳定结合靶向分子，并选择性杀伤MSLN阳性肿瘤细胞，而对阴性细胞无影响，实现了高度特异性的靶向清除。
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第二阶段：深度浸润——整合穿透肽技术，破解实体瘤屏障障碍
针对NK细胞难以有效浸润实体瘤的困境，团队在anti-MSLN CAR-like NK上进行升级。他们将肿瘤穿透肽uCendR整合入靶向系统中，构建了新一代anti-MSLN uCAR-like NK。uCendR肽能促进药物或细胞穿透血管壁及肿瘤基质，显著增强NK细胞对实体瘤的浸润，抵达并富集于肿瘤核心区域，实现内部瓦解。
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第三阶段：协同增效——模块化平台验证显著疗效，奠定临床转化基石
研究团队在体外及MSLN阳性肿瘤的异种移植模型中，全面评估了该策略的有效性与安全性。结果显示：
1. 高效特异杀伤：anti-MSLN CAR-like NK细胞展现出对目标肿瘤的特异性强效细胞毒性。
2. 显著浸润提升：anti-MSLN uCAR-like NK细胞在活体模型中表现出更强大的肿瘤组织渗透能力。
3. 显著抗瘤效果：在动物模型中，两种工程化NK细胞，尤其是uCAR-like NK细胞，均表现出显著的抑制肿瘤生长效果，且动物耐受性良好，未出现明显体重下降或系统性毒性。
4. 平台优势突出：整个系统采用模块化、非基因工程策略，避免了复杂的基因改造，具有更好的可控性、安全性和生产便捷性。
刘宝瑞教授团队此项成果，标志着NK细胞免疫治疗领域在理论创新与技术攻关方面取得重要进展。这一技术路径为多靶点通用型细胞疗法开发提供了新方向，既提升南京鼓楼医院集团宿迁医院肿瘤免疫治疗的学术与临床能力，也将助力区域乃至全国肿瘤领域诊疗水平的提升，惠及更多的实体瘤患者。
作为宿迁市肿瘤医学中心，南京鼓楼医院集团宿迁医院将以此为依托，聚焦临床需求，深化产学研协同合作，推动科研成果有效转化，以科技创新为支撑发挥区域带动作用，用优质技术服务和守护百姓健康。
来源：南京鼓楼医院集团宿迁医院
编辑：仲启新
发布：李晚芹
审核：朱弘轶
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